ブログ

Nov 30, 2023

経口、局所、および長期投与の有効性

parassiti e vettori

寄生虫とベクター 16 巻、記事番号: 54 (2023) この記事を引用

1694 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

実験的に感染した犬と自然に感染した犬の両方を対象としたいくつかの研究で、大環状ラクトンとドキシサイクリンの組み合わせによるディロフィラリア・イミティスに対する成虫駆除効果が報告されており、これらのプロトコルがメラルソミンの代替として使用できることが示されています。 本研究では、イタリア南部にある保護施設からD.イミティスに自然感染した犬を対象に、モキシデクチンの経口、局所、徐放性注射製剤のドキシサイクリンとの併用効果を評価した。

自然に感染したD.イミチス感染症を患っている30頭の犬を3つのグループ（G）に分け、月に1回の経口モキシデクチン（G1）を連続9か月間、局所モキシデクチン（G2）を月に1回の連続9か月間、または徐放性モキシデクチン注射剤で治療しました。 (G3) 登録時と 6 か月後 (180 日目)。 すべての治療グループには最初の 30 日間ドキシサイクリンが投与されました。 1 ml の血液中のミクロフィラリア濃度 (mff/ml) を、修正ノット テストを使用して 9 か月間毎月測定しました。 臨床スコアリングシステムは、-15日目（治療前）および180日目に実施された胸部X線撮影および心臓超音波（CU）検査に基づいて、研究に登録された各犬に採用されました。

本研究の結果は、270日目の評価で、すべての治療グループの犬の大部分が抗原陰性になったことを示唆しています:G1から9/10の犬(90.0%)、G2から6/10の犬(60.0%)、および8/10の犬G3 の犬 (80.0%)。 すべての治療グループで X 線写真上の変化の改善が観察され、治療開始から 6 か月までにほぼすべての犬で肺の異常が解消されました (P = 0.000)。 心臓超音波検査では、限られた数の動物 (4/30) で心臓機能の漸進的な改善が示されました。

ドキシサイクリンとモキシデクチンの 3 つの異なる製剤を組み合わせると、自然に感染した犬が抗原陰性状態になります。

犬フィラリア症 (HWD) は、数種類の蚊によって媒介される媒介寄生虫であるフィラリア線虫 Dirofilaria immitis によって引き起こされ、世界の多くの地域で風土病となっています [1]。 感染した犬の肺動脈に成虫が存在すると、動脈の構造と機能に変化が生じ、肺高血圧症を引き起こし、最終的には右心不全を引き起こす可能性があります[2、3]。 メラルソミン二塩酸塩は、HWD の治療用に承認された唯一の殺成人薬です。 実験的に感染した犬と自然に感染した犬の両方を対象としたいくつかの研究で、D. immitis に対する大環状ラクトン (ML) とドキシサイクリンの組み合わせの成虫駆除効果が報告されており、これらのプロトコルが安全で効果的であることが示されています [4,5,6,7,8,9] 、10、11]。 ドキシサイクリンは細菌の内部共生生物であるボルバキアを標的とし、その減少が線虫の不妊症と死の一因となる[12、13]。 この活性は、ML の既知の有害な影響と組み合わせることで、成虫を排除し、死んだ虫や瀕死の虫に対する炎症反応を軽減する可能性があります [14]。 米国フィラリア症協会 [15] と欧州糸状虫症・血管強虫症協会 [16] は現在、メラルソミンによる治療が不可能または禁忌の場合、ドキシサイクリンと合わせて ML に基づいて 4 週間の月次治療を行うとよい可能性があると示唆しています。考慮する必要があります [11、15、16]。

モキシデクチン/ドキシサイクリンの組み合わせは、イベルメクチン/ドキシサイクリンと比較して優れた成虫駆除効果があることが示されています[17]。 グランディら。 [5] は、ドキシサイクリン（1か月間毎日）と経口イベルメクチンを6か月間15日ごとに併用し始めてから10か月間で73％の有効性を報告しました。 より最近では、Savadelis ら。 [8]は、実験的に感染したイヌにおいて、モキシデクチンの局所製剤による10か月の治療と1か月のドキシサイクリン投与を組み合わせた後、95.9%の成虫駆除効果を報告した。 ゲンチら。 [9] は、自然感染した犬 16 匹中 15 匹が、同じプロトコールで 9 か月後に抗原陰性になったと報告しています。 パターソンら。 [10] は、同じプロトコールで治療した犬の 93.0% が 15 か月目に抗原がなくなったと報告しました。自然感染した犬におけるドキシサイクリンと併用した徐放性注射用モキシデクチンの有効性に関する報告は 1 件だけあり、その中で 90.0% の犬が抗原を除去しました。ドキシサイクリンを1か月投与し、6か月目と12か月目にモキシデクチン注射を2回投与する治療から1年以内に抗原陰性であった[18]。 著者の知る限り、経口モキシデクチンとドキシサイクリンの併用の評価に関する公表されたデータはありません。

本研究の目的は、イタリア南部にある保護施設から D. immitis に自然感染した犬において、モキシデクチンの経口、局所、徐放性注射製剤をドキシサイクリンと併用した場合の抗原状態への影響を評価することです。

この研究は2020年7月に開始され、2021年9月に終了しました（図1）。 この研究のプロトコールは、イタリア、ナポリのフェデリコ II 大学獣医学および動物生産学部の動物実験倫理委員会によって承認されました (承認番号 0093204/2022)。 研究開始前に避難所所有者の同意を得た。

研究デザイン。 DOXY = 10 mg/kg SID (Ronaxan®、Boehringer Ingelheim Animal Health、イタリア); MOX ORAL = 経口モキシデクチン (3 µg/kg SID; Afilaria®、Fatro-Italy)。 MOX スポットオン = 局所用 10% イミダクロプリド + 2.5% モキシデクチン (Advocate®、Elanco、イタリア); MOX INJ = 持続放出モキシデクチン注射剤 (Afiliara SR®、ファトロ、イタリア)

自然に感染した D. immitis 感染症の犬 30 頭が、イタリア南部 (カンパニア州カステル ヴォルトゥルノ、地理座標 41°0'57"24 N および 13°56'49"56 E) にある自治体の保護施設から登録されました。 対象基準は、体重1kg以上、生後6か月以上、2～3か月以内に大環状ラクトンまたはドキシサイクリンによる治療を受けていない、あらゆる品種/性別の犬でした。

循環抗原検査 (PetChek® HTWM PF、IDEXX、米国) および/またはミクロフィラリア (mff; 修正ノット検査) が D. immitis に対して陽性であった場合、イヌは感染症陽性とみなされました。 製造業者の指示に従って、すべてのサンプルは二重にテストされました。 陰性対照よりも色が濃い場合、サンプルは陽性とみなされました（呈色反応の強度に基づくスコアリングシステムについては「寄生虫学的評価」セクションを参照）。

以下に説明する治療プロトコルに使用したモキシデクチン製剤に基づいて、30 頭のイヌをランダムに 3 つの治療グループに割り当てました (各グループに 10 頭のイヌ)。

グループ 1 (G1)。 経口モキシデクチン (3 µg/kg SID; Afilaria®、Fatro-Italy) を月に 1 回、9 か月間連続で投与し、最初の 30 日間はドキシサイクリン (10 mg/kg SID; Ronaxan®、Boehringer Ingelheim Animal Health、イタリア) を併用します。

グループ 2 (G2)。 10% イミダクロプリド + 2.5% モキシデクチン (Advocate®、Elanco、イタリア) の局所投与を月に 1 回、連続 9 か月間行い、最初の 30 日間はドキシサイクリン (10 mg/kg SID; Ronaxan®) を併用します。

グループ 3 (G3)。 徐放性モキシデクチン注射剤（Afiliara SR®、Fatro、イタリア）を 6 か月ごとに 2 回投与し、最初の 30 日間はドキシサイクリン（10 mg/kg SID; Ronaxan®、Boehringer Ingelheim Animal Health、イタリア）を併用します。

血液サンプルは、研究に登録されたすべての犬から 9 か月間、月に 1 回採取されました。 血液 1 ml 中のミクロフィラリア濃度 (mff/ml) は、Genchi et al. のプロトコールに従って修正ノット試験 [19] を使用して測定されました。 [20]。 ミクロフィラリアの形態学的同定は、体の長さと幅、および頭と尾の形態に基づいていました[20])。

メーカーの指示に従い、PetChek® HTWM PF (IDEXX、米国) を使用して、血清サンプルの循環抗原を検査しました。 呈色反応の強度に基づく主観的なスコアリング システムを使用して、各テストの結果を陰性 (-)、弱陽性 (+)、および強陽性 (+ +) として表しました。 [10] によれば、「最初の陰性」は、少なくとも 2 回の連続した検査で陰性であると定義されました。

放射線学的評価は、同じオペレーターによって-15日目（治療前）と180日目（治療の6か月後）に行われました。

胸部 X 線写真には、右側面、左側面、背腹面の画像が含まれていました。 すべての X 線写真は、手動で拘束され、鎮静されていない患者の吸気ピーク時に撮影されました。 以下の基準が評価されました：肺動脈およびその枝のサイズと形状（血管パターン）。 主肺動脈の拡張、右心房の拡大、左心房の拡大、全身性心臓拡大は、椎骨心スコア（VHS）を使用して主観的および客観的に評価されました[21]。 さらに、肺間質、肺胞腔、気管支壁に影響を与える変化の存在と分布は、一般的な X 線撮影パターン、つまり間質パターン、肺胞パターン、気管支パターン、または 2 つ以上のパターンが存在する場合は混合パターンをそれぞれ使用して分類されました [22]。

1 つ以上の X 線写真上の変化の存在と拡大の程度に基づいて、臨床スコアリング システムは次のように考慮されました: スコア 0 (正常、フィラリア症と一致する X 線写真上の変化なし)、スコア 1 (軽度の肺および/または心臓の変化) ）、スコア 2（中程度の肺および/または心臓の変化）およびスコア 3（重度の肺および/または心臓の変化、血栓塞栓症/肺炎と一致する兆候）[6、23]。

すべての犬は、1〜4 MHzおよび3〜8 MHzのトランスデューサアレイ（ESAOTE、イタリア）。

検査は、意識のある鎮静剤を使用せず、静かな呼吸をしている犬を対象に、左右の側臥位で行われました。 少なくとも 5 つの連続した心周期が取得され、オフライン測定用に保存されました。 [6、24、25]に従って、超音波所見に基づいて臨床スコアリングシステムが採用されました。 簡単に説明すると、STI を計算するためのパルス波 (PW) スペクトル信号は、弁レベルのサンプル量で肺動脈の右胸骨傍短軸像から取得されました。 肺動脈 (PA) 流量の加速時間 (AT) は、パルスドップラー PA 流量信号の開始からピーク流速まで測定されました。 右心室駆出時間 (ET) は、ドップラー PA 流量信号の開始から終了まで測定されました。 さらに、AT/ET比を計算しました。 三尖弁逆流および／または僧帽弁逆流が存在する場合、左心尖頭蓋四腔像からCWスペクトルを取得した。 AT、ET、AT/ET、TRV を考慮して、各犬に肺高血圧症のスコアを 0 から 3 に割り当てました [6]。

放射線検査と心エコー検査は、犬の識別や臨床データ、寄生虫学的データを知らされていない 2 人の独立した研究者によって行われました。

結果は、単変量統計分析（すなわち、ノンパラメトリックウィルコクソン符号順位検定およびt検定）を使用して分析され、治療前（-15日目）と治療後（180日目および270日目）の間の有意差のレベルが決定されました。 3 つの治療グループ (G1、G2、および G3) における抗原の状態、ミクロフィラリア数、放射線学的スコアおよび心臓スコアに基づいています。 統計分析は、Windows SPSS® (バージョン 17.0) を使用して実行されました。 有意水準は P 値 < 0.05 に設定されました。

表 1 は登録時のすべての犬のノット検査の結果をまとめたもので、表 2 は抗原検査スコアの結果を報告しています。 3匹を除くすべての犬は循環mff陽性であり、その値は50から83,600 mff/ml血液の範囲であった。 循環抗原は 2 匹を除くすべての犬に存在しましたが、循環ミクロフィラリアについては陽性でした。 抗原レベルは 3 つのグループのイヌ間で同等でした。

30 頭中 22 頭の犬 (73.3%) も D. repens mff (範囲 100 ～ 78,200 mff/ml) に対して陽性でした。

図 2a および表 3 は、研究で評価された 3 つの治療プロトコルによって誘発された循環する D. イミティス ミクロフィラリアの減少の結果を報告しています。 一般に、mff 負荷は 30 日目にすべてのグループのすべてのイヌで著しく減少し、60 日目には 1 匹を除くすべてのイヌが陰性でした。残った 1 匹の陽性のイヌは注射剤グループ (G3) のもので、90 日目には陰性になりました。 、犬の番号。 経口製剤群の３（Ｇ１）は、６０日目に陰性（登録時２９００ｍｆｆ／ｍｌから）となり、その後、９０日目に再びｍｆｆ陽性（１００ｍｆｆ／ｍｌ）となった。 この犬はその後のすべての時点で陰性でした。

3 つの治療グループにおける D. イミティス (a) および D. レペンス (b) の循環ミクロフィラリアの減少

D. repens mff に感染したすべてのイヌは、90 日目には陰性でした (図 2b)。

表 4 は、270 日目までの各時点での各グループの抗原検査の結果を報告しています。すべての治療グループで抗原濃度の明らかな減少があり、60 日目から始まりました。全体として、抗原結果は陰性でした（少なくとも 2 回連続で陰性）試験) は 60 日目に 2 匹の犬で観察されました。 150日目の犬1匹。 4匹の犬の180日目。 10匹の犬の210日目。 4匹の犬の240日目。 270日目では、G1の9/10犬(90.0%)、G2の6/10犬(60.0%)、G3の8/10犬(80.0%)が、少なくとも2回連続で検査陰性でした。 各グループの数匹の犬は、陰性化後のさまざまな時点で抗原陽性状態に戻りました。

統計分析の結果、3 つのグループすべてで治療前後の抗原状態に有意な差があることが示されました (G1: P = 0.015; G2: P = 0.006; G3: P = 0.020)。 しかし、対応のあるサンプルの t 検定では、270 日目の治療後に 3 つのグループ間に有意差は見られませんでした (P > 0.05)。 さらに、30 日目から 270 日目までの 3 つのグループすべての mff カウントに関して、治療前と治療後の間に有意な差がありました (P < 0.05)。

表５は、治療前（−１５日目）および治療後（１８０日目）に３つの治療群のすべてのイヌによって得られた放射線学的スコアおよび心肺スコアを報告する。 肺および/または心臓の変化のより詳細な説明は、追加ファイル 1: 表 S1 に記載されています。

放射線検査の結果、-15 日目では 5/30 (16.6%) にスコア 0 (G1 から 2 頭、G2 から 1 頭、G3 から 2 頭)、12/30 (40%) にスコアが割り当てられたことが示されました。スコア 1 (G1 から 4 頭、G2 から 3 頭、G3 から 5 頭)、スコア 2 (G1 から 4 頭、G2 から 6 頭、G3 から 3 頭) の 13/30 (43.4%)。 スコア 3 を割り当てられた犬はいませんでした。

180日目には、-15日目にスコア0だったすべてのイヌに同じスコアが割り当てられた。 さらに、-15日目にスコア1だった9/12頭（75％）の犬は180日目に大幅な改善を示し（図3）、残りの3頭は安定していました（G1から1頭、G3から2頭；図4）。 -15日目にスコア2の13頭の犬は、X線検査で肺および/または心臓の状態の改善を示した。 実際、13 頭中 4 頭 (30.7%) の犬は放射線学的変化が部分的に解消され、スコア 1 に減りました (G1 から 1 頭、G2 から 1 頭、G3 から 2 頭)。13 頭中 9 頭 (69.3%) は、大幅な改善が見られたため、スコア 2 からスコア 0 に移動しました (G1 から 3 匹の犬、G2 から 5 匹の犬、G3 から 1 匹の犬)。

同じ犬の治療前 (A) と治療後 (B) の右側の X 線写真。 AA びまん性混合肺胞/非構造間質パターン。 この肺混濁の増加は、特に複数の気管支造影が見える肺尾葉に影響を及ぼします。 Bでは、気管支壁の軽度から中等度の肥厚に関連する構造化されていない間質パターンが残存しているものの、肺葉に関わるX線撮影上の変化は部分的に解消されています。 この犬には当初スコア 2 が割り当てられましたが、6 か月の治療後にスコア 1 が割り当てられました。

同じ犬の治療前（A）と治療後（B）の背腹部（DV）X線写真。 どちらのビューでも、右心房の軽度の拡張に関連する軽度のびまん性の構造化されていない間質パターンが見られます (黒い矢印)。 さらに、いくつかの尾葉動脈 (白矢印) は複雑な形状をしています。 この犬には治療前スコア 1 が割り当てられ、6 か月の治療後に同じスコアが再割り当てされました。 凡例: R = 右、L = 左

心臓超音波検査により、研究開始時（-15日目）に11/30頭（36.7%）の犬がスコア1からの範囲の肺血流の変化を示したことが示された（G1から3頭の犬、G2から3頭の犬、G3から4頭の犬） ) 2 点を獲得します (G3 から 1 頭)。 さらに、19/30 (63.3%) の犬にスコア 0 が割り当てられました (G1 から 6 頭、G2 から 7 頭、G3 から 6 頭)。 特に、12/30 (40%) の犬が慢性僧帽弁変性疾患 (CDMD) に分類され、登録された動物の併存疾患を示しました [26]。 具体的には、スコア 1 に分類された犬のうち 2 頭、スコア 2 の 1 頭、スコア 0 の 3 頭の犬は、左心房の拡大とそれに伴う血行力学的に顕著な僧帽弁逆流を示し、CDMD のステージ B2 に分類されました。 さらに、CDMDのステージB1は、スコア0に分類された5頭の犬とスコア1に分類された3頭の犬で記録された。ステージB2のCDMDを有する6頭(6/30)には、ベナゼプリル0.25mg/kg SIDが経口投与された。

180日目に実施されたその後の心エコー検査では、進行性の改善を示した11頭中4頭の犬を除いて、以前に割り当てられたスコアの有意な変動は示されませんでした。 特に、スコア 1 に割り当てられた軽度の変化を伴う 3 匹の犬は正常になりました (各グループから 1 匹の犬) が、スコア 2 に割り当てられた中程度の変化を伴う 1 匹の犬 (G1 から) はわずかな変化を示し、スコア 1 が割り当てられました (図 4)。 ）。 しかし、米国獣医内科学会 (ACVIM) のガイドライン [27] によれば、三尖弁逆流のピーク速度が 3.0 以下であることを考慮すると、心エコー検査による肺高血圧症 (PH) の確率は低かった (スコア 2 に分類された犬は 1 頭だけ)。 2 回目の心エコー検査制御中に、PH スコアとピーク三尖弁逆流速度が減少しました。

治療前（15日目）および治療後（180日目）に得られた放射線学的スコアの統計分析の結果は、モキシデクチン/ドキシサイクリンによる治療が3つの治療グループのすべての動物に有効であることを示しました（P = 0.000）。 180日目の治療後、3つのグループ間に有意差はありませんでした（P = 0.564）。心臓の評価に関して、ウィルコクソン検定は、治療前のランクスコアよりも治療後のスコアのランクが統計的に有意に高いことを示しました（P = 0.045） ）。

本研究では、D. イミティスに自然に感染した犬において抗原陰性状態を誘導するための、ドキシサイクリンと組み合わせたモキシデクチンのさまざまな製剤の有効性を評価しました。 [28] によると、メラルソミンはイタリアの獣医師の間で依然として広く使用されているが、現在、月に一度の大環状ラクトンとドキシサイクリンが調査対象の獣医施設の 30% 以上で使用されている。 いくつかの研究[8、9、10、17、29]で示されているように、モキシデクチンの使用はイベルメクチンの有効な代替品です。

異なる治療グループを形成する際には、ミクロフィラリア数は考慮されませんでした。 ミクロフィラリア血症の強度は成虫の負荷と相関しないことが知られています[30]。

モキシデクチンの注射製剤の殺成虫効果（すなわち、２回連続抗原検査陰性）は、９ヵ月時点で９０％であり、スポットオン製剤（８０％）および経口製剤（６０％）と比較してわずかに高かった。 これはその薬物動態によるものである可能性があります。 ロクら。 [31]は、ここで使用した製剤（モキシデクチン0.17 mg/kg）の初期の薬物動態研究で、有効血清モキシデクチンレベルは注射後8日でピークに達し、このレベルが6か月間維持されると報告しました。 マッコールら。 [32]は、未熟な線虫に対するモキシデクチン徐放の遡及活性を研究し、生後4か月のD. immitis感染症に対して85.9%の有効性を報告し、6か月後に2回目の治療を行った場合の有効性はさらに高かった(97.2%)。 以前の研究では、モキシデクチンとドキシサイクリンを組み合わせた徐放性注射製剤の有効性を評価した研究が 1 つだけあり、その研究では 6 か月間隔で 2 回投与した結果、犬の 90% が抗原陰性となった [18]。

Spot-On 製剤は、生後 9 か月の犬の 80% に有効でした。 ボーマンら。 [33]は、局所モキシデクチンが、フィラリアの予防に必要なレベルよりもはるかに高い定常状態の血清濃度に達すると報告しました。 成虫の寄生虫の高濃度のモキシデクチンへの曝露は、このプロトコルの有効性に寄与する可能性があります。

経口モキシデクチンとドキシサイクリンを併用した場合、9か月までに循環抗原が陰性になった犬の割合が最も低かった(60%)。 経口イベルメクチンと比較すると、モキシデクチンは全身クリアランスが低く、分布量が多いため、排出半減期が延長されることが報告されています[34]。 しかし、経口投与では常に最適な胃腸吸収が得られるとは限らず、過小投与や有効性の欠如につながる可能性があります。 経口投与される薬物のバイオアベイラビリティは、胃の pH と排出時間、小腸液の性質、胃腸の完全性の変化などを含む多数の要因に依存することはよく知られています [35]。

以前に他の人によって報告されているように[8、9、10]、循環抗原の濃度はすべての治療グループで月ごとに変動しており、本研究の著者らは「最初の陰性」を少なくとも2回の連続した検査で陰性であると定義しました。 [10]によると。 抗原陽性状態に一時的に戻る理由は明らかではありませんが、研究期間中の寄生虫の段階的な死や遊走虫の肺動脈への到達による抗原濃度の変動など、さまざまな要因が原因である可能性があります。 ただし、この現象は、ドキシサイクリンおよび大環状ラクトンを使用する代替プロトコルに特有のものではない可能性があります。 パターソンら。 [10]は、ドキシサイクリン/モキシデクチンとメラルソミンを比較し、両方のグループにおける毎月の抗原検査の結果にばらつきがあると報告しました。 同様の研究 [9] で、著者らはメラルソミンで治療した 1 頭の犬が治療後 12 か月で抗原陽性状態に戻ったと報告しました。 著者らの知る限り、メラルソミンで治療された犬の毎月の抗原状態を評価した研究は他にありません。 初期の研究では、治療後4、8、または12か月後のイヌのみを評価し、一部のイヌにおける持続性抗原血症も報告した[36、37、38]。 さまざまな成虫駆除計画後の抗原状態の毎月の傾向について研究を実施することは興味深いでしょう。

また、免疫複合体の形成により抗原検査結果が偽陰性となる可能性があり、これはドキシサイクリンや大環状ラクトンで治療された犬で頻繁に起こることも報告されています。 血清サンプルを予熱すると免疫複合体が破壊され、検査結果が陽性となる可能性があります [39、40]。 本研究の著者らは、血清サンプルを予熱しないことを選択しました。 70%以上のイヌがD. repensにも感染しており、D. repensに単独感染したイヌの血清サンプルを予熱すると、D. immitisの抗原検査が偽陽性となることが報告されている[41、42]。 これらの犬における抗原陽性状態への変換を正しく解釈することは不可能であったでしょう。 さらに、犬フィラリア症に関する米国フィラリア協会のガイドラインによれば、抗原検査が陰性であるが、mffが循環している場合にのみ熱治療を考慮すべきである[15]。本研究では、2頭の犬のみがmff陽性で抗原陰性であり、両方ともMFF陽性であった。 D.レペンス陽性。

治療計画は D. repens mff に対しても有効であり、使用した 3 つの製剤間で差異は観察されませんでした (データは示さず)。 しかし、D. repens に対する成虫駆除効果を検証する現在の試験はなく、本研究で観察された循環 MFF の除去は必ずしも成虫の死を示すものではありません。 しかし、Petry et al. [43]は、実験的に感染させたD. repensの犬における、本研究で使用したのと同じ局所製剤の成虫駆除効果を報告した。

ドキシサイクリンで治療された犬は胃腸障害を起こす可能性があることが報告されており、ML/ドキシサイクリンプロトコルで治療された犬では咳も報告されています[10]。 本研究では、すべての治療計画が良好な忍容性を示しました。 研究全体を通じて、咳と僧帽弁逆流に対してフロセミドとベナゼプリルで治療を受けたのはわずか6頭の犬だけでした。

フィラリアの自然感染中に生じるX線写真の変化は、寄生虫の量と感染後の経過時間に関連しており、X線写真の所見は、肺野や肺血管系に明らかな変化のない無症状疾患から重度の肺および心循環障害まで多岐にわたる[44、45、 46]。 私たちの研究では、スコア 1 の犬で最も頻繁に見られた X 線所見は、びまん性間質パターンと肺血管変化であり、Mavrapoulou らが報告したものと同様でした。 およびゲンチら。 [6、9]。 これらの所見はフィラリア症の場合に一般的であると考えられており、肺実質の変化は好酸球性気管支肺炎、線維性変化、局所的な肺硬化に起因すると考えられている[44、47]。

中等度（スコア 2）と分類された犬には、最も頻繁に見られる変化の 1 つである右心房の拡張が見られました。これは、寄生虫の増加または長期にわたる感染と、より重篤な肺間質パターンに関連していると考えられます。 さらに、左心房の拡大や心臓サイズの全体的な増大を伴う犬も多く、おそらくは同時発生する僧帽弁疾患に関連していると考えられます。

私たちの研究では、6か月後の追跡調査ではX線所見の悪化の証拠はありませんでした。 さらに、最初にスコア 2 に分類された犬のうち 4 頭は部分的な改善を示し、9 頭はほぼ完全に解消しました。 同様に、スコア 1 の犬はすべて改善しました。 全体として、モキシデクチンとドキシサイクリンの併用による治療は効果があり、治療グループのほぼすべての犬で治療開始から6か月までに肺の異常が解消されました。 モキシ/ドキシの組み合わせは、実験的に治療された動物において炎症誘発性抗原量の減少を誘導することが以前に報告されている[14]。 同様に、Genchi et al. [9]は、D.イミティスに自然感染した犬にドキシサイクリンとモキシデクチンを組み合わせた同じ局所製剤を最初の30日間投与した後、12～24か月で肺パターンの悪化を示した犬はいなかったと報告している。

心エコー検査は肺動脈圧 (PAP) の測定に有効なオプションですが、この方法には個体ごとのばらつきや不正確さなどの限界があります。 したがって、Reinero et al. が示したように、心エコー検査のドップラー パラメーターの評価は、肺高血圧症 (PH) の診断ではなく確率を評価するのに役立ちます。 [27]。 しかし、私たちの研究では、心エコー検査により、診断プロファイルと治療の追跡調査に関する重要な情報が得られました。 心エコー検査では、限られた数の動物（30 匹中 4 匹）において心機能の漸進的な改善が示されました。 注目すべきことに、登録された犬の40%においてフィラリア症に関連する併存症としてCDMDが観察され、これが心エコー検査スコアの割り当てに影響を与えた可能性がある[48]。

結論として、HWD に対するドキシサイクリンとモキシデクチンの併用治療は安全で効果的であると報告されています。 本研究の結果は、有効性がモキシデクチン製剤に関連している可能性を示唆しています。

得られたすべてのデータは原稿に示されています。

Genchi C、Bowman D、Drake J. 西ヨーロッパにおける犬糸状虫症 (Dirofilaria immitis): 獣医師の意識と認識の調査。 寄生ベクトル。 2014;7:206。 https://doi.org/10.1186/1756-3305-7-206。

記事 Google Scholar

Balbo T、Panichi M. 犬のフィラリア症。 新しい獣医 1968。 44:18 (イタリア語の記事)。

ボーマンDD、アトキンスCE。 フィラリアの生物学、治療、および制御。 獣医クリニックノースアム小動物診療所。 2009;39:1127–58。 https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2009.06.003。

記事 Google Scholar

バゾッキ C、モルタリーノ M、グランディ G、クレイマー LH、ゲンチ C、バンディ C、他イベルメクチンとドキシサイクリンの併用治療は、実験的に感染した犬において、抗ミクロフィラリアおよび殺成虫活性を示します。 Int J パラシトール。 2008;38:1401–10。 https://doi.org/10.1016/j.ijpara.2008.03.002。 (Epub 2008 3 21)。

記事 CAS Google Scholar

Grandi G、Quintavalla C、Mavropoulou A、Genchi M、Gnudi G、Bertoni G、Kramer L. ドキシサイクリンとイベルメクチンの組み合わせは、自然に獲得したフィラリア症 (Dirofilaria immitis) を患っている犬に対して殺成虫効果があります。 獣医のパラシトール。 2010;169(3–4):347–51。 土井: https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2010.01.025。 Epub 2010 1 月 25 日。正誤表: Vet Parasitol。 2011;177(1-2):196。 公表された抄録における投与量の誤り。 MEDLINE/PubMed 要約を修正。 記事本文の投与量の誤り。

Mavropoulou A、Gnudi G、Grandi G、Volta A、Kramer LH、Quintavalla C. ドキシサイクリンとイベルメクチンで治療したディロフィラリア・イミティス自然感染犬における成虫駆除後の合併症の臨床評価。 獣医のパラシトール。 2014;205:211–5。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2014.06.014。 (Epub 2014 6 17)。

記事 CAS Google Scholar

Bendas AJR、Mendes-de-Almeida F、Von Simson C、Labarthe N。フィラリア治療におけるイミダクロプリド + モキシデクチンおよびドキシサイクリンの有効性を評価するためのイヌサンプルの熱前処理。 寄生ベクトル。 2017;10:246。 https://doi.org/10.1186/s13071-017-2189-2。

記事 CAS Google Scholar

Savadelis MD、Ohmes CM、Hostetler JA、Settje TL、Zolynas R、Dzimianski MT、他。 犬用 Advantage Multi® (10% イミダクロプリド + 2.5% モキシデクチン) とドキシサイクリンで治療したフィラリアに感染したビーグル犬における寄生虫学的所見の評価。 寄生ベクトル。 2017;10:245。 https://doi.org/10.1186/s13071-017-2190-9。

記事 CAS Google Scholar

Genchi M、Vismarra A、Lucchetti C、Viglietti A、Crosara S、Gnudi G、他。 イミダクロプリド 10%/モキシデクチン 2.5% のスポットオン (Advocate®、Advantage Multi®) およびドキシサイクリンの、犬の自然糸状フィラリア感染症の治療における有効性。 獣医のパラシトール。 2019;273:11–6。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2019.07.011。 (Epub 2019 7 27)。

記事 CAS Google Scholar

パターソン T、フェルナンデス C、バーネット PJ、レッシー L、ホックリー T、ハーゲン R、他西インド諸島、グレナダにおけるフィラリア制御: 自然感染した糸状虫感染症に対するイミダクロプリド 10% + モキシデクチン 2.5% およびドキシサイクリンを使用した野外研究の結果。 獣医のパラシトール。 2020;284:109194。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2020.109194。 (Epub 2020 8 15)。

記事 CAS Google Scholar

Vörös K、Becker Z、Kónya R、Arany-Tóth A、Farkas R。アメリカフィラリア協会が推奨した、糸状フィラリア感染犬に対する治療プロトコルにおけるモキシデクチンとメラルソミンの超音波補助注射の適用。 ベクター媒介人獣共通感染症。 2022;22:382–90。 https://doi.org/10.1089/vbz.2021.0108。 (Epub 2022 6 10)。

記事 Google Scholar

Krame NM、McCall JW、Grandi G、Genchi C. ウォルバキアと獣医フィラリア症におけるその重要性。 感染障害の問題 2007;5:124。

Google スカラー

Louzada-Flores VN、Kramer L、Brianti E、Napoli E、Mendoza-Roldan JA、Bezerra-Santos MA、他。 ドキシサイクリンによる治療は、ディロフィラリア・イミティスに自然感染した犬の循環ボルバキア DNA の完全な除去に関連しています。 アクタ・トロップ。 2022;232:106513。 https://doi.org/10.1016/j.actatropica.2022.106513。 (Epub 2022 5 月 19 日)。

記事 CAS Google Scholar

クレイマー L、グランディ G、パッセリ B、ジャネリ P、ゲンチ M、ジミアンスキー MT、他メラルソミン二塩酸塩の投与前にドキシサイクリンまたはドキシサイクリンとイベルメクチンの組み合わせで治療された、実験的に感染したディロフィラリア・イミティス感染犬における肺病理の評価。 獣医のパラシトール。 2011;176:357–60。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2011.01.021。 (Epub 2011 1 19)。

記事 CAS Google Scholar

米国フィラリア協会、2018 年。AHS ガイドライン、更新。 https://www.heartwormsociety.org/veterinary-resources/veterinary-education/ahs-board-speaks-out/510-the-ahs-guidelines-2018-updates。

ESDA 2017。ジロフィラリア症および血管強虫症の欧州学会。 犬糸状虫症の臨床管理に関するガイドライン。 2017。https://www.esda.vet/wp-content/uploads/2017/11/ガイドライン-for-clinical-management-of-canine-heartworm-disease.pdf。

ジェイコブソンLS、ディガンギBA。 メラルソミンの入手可能な代替品：犬の成犬フィラリア感染症の治療用「モキシドキシ」。 フロント獣医科学。 2021;8:702018。 https://doi.org/10.3389/fvets.2021.702018。

記事 Google Scholar

アルベリージ B、フェルナンデス JI、パイバ JP、メンデス デ アルメイダ F、ナックファス F、メルロ A 他ディロフィラリア・イミティス自然感染犬における徐放性注射用モキシデクチン懸濁液と経口ドキシサイクリンの半年治療の有効性。 寄生ベクトル。 2020;13:503。 https://doi.org/10.1186/s13071-020-04380-z。

記事 CAS Google Scholar

Knott J. 日中の血液のミクロフィラリア調査を行う方法 Trans。 ロイヤル ソック トロップ メッド ヒュグ。 1939;33:191。

記事 Google Scholar

Genchi M、Ciuca L、Vismarra A、Ciccone E、Cringoli G、Kramer L、他。 修正ノット試験の性能に関する代替試薬の評価。 獣医のパラシトール。 2021;298:109555。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2021.109555。

記事 CAS Google Scholar

ブキャナン JW. X 線写真で心臓のサイズを測定する脊椎スケール システム。 獣医クリニックノースアム小動物診療所。 2000;30:379–93。

記事 CAS Google Scholar

スラルDE。 胸部の X 線撮影の解釈の原則。 執筆者：エルゼビア・サンダース、編集者。 獣医放射線診断学。 2018.p. 568–582。

スロールDE、バダーチャーRR、ルイスRE、マッコールJW、ロンソンスキーJM。 実験的に感染した犬におけるジロフィラリア症の発症に関連するX線写真の変化。 私はJ獣医師です。 1980;41:81–90。

CAS Google スカラー

ケラムHB、ステピエンRL。 肺高血圧症の犬22頭におけるクエン酸シルデナフィル療法。 J 獣医師インターン医師。 2007;21:1258–64。 https://doi.org/10.1892/07-006.1。

記事 Google Scholar

Schober KE、Baade H. ドップラー心エコー検査による慢性肺疾患のあるウエスト ハイランド ホワイト テリアの肺高血圧症の予測。 J 獣医師インターン医師。 2006;20:912–20。 https://doi.org/10.1892/0891-6640(2006)20[912:depoph]2.0.co;2.

記事 Google Scholar

Keene BW、Atkins CE、Bonagura JD、Fox PR、Häggstrom J、Fuentes VL、他。 犬の粘液腫性僧帽弁疾患の診断と治療に関するACVIMコンセンサスガイドライン。 J 獣医師インターン医師。 2019;33:1127–40。 https://doi.org/10.1111/jvim.15488。 (Epub 2019 4 11)。

記事 Google Scholar

Reinero C、Visser LC、Kellihan HB、Masseau I、Rozanski E、Clercx C、他。 犬の肺高血圧症の診断、分類、治療、モニタリングに関する ACVIM コンセンサス ステートメント ガイドライン。 J 獣医師インターン医師。 2020;34:549–73。

記事 Google Scholar

Genchi M、Rinaldi L、Venco L、Cringoli G、Vismarra A、Kramer L. 犬と猫における Dirofilaria immitis と D. repens: イタリアでのアンケート調査。 獣医のパラシトール。 2019;267:26–31。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2019.01.014。 (Epub 2019 2 13)。

記事 Google Scholar

クリダ K、ホルツマー S、エベレット WR、マッコール JW、マハビール SP、マクティア TL、他犬における大環状ラクトン耐性フィラリア（Dirofilaria immitis）株に対する、ハートガード® プラスまたはインターセプター® プラスの月 6 回投与と比較した、24 µg/kg のモキシデクチンの月 4 回または 6 回の経口投与の予防効果。 寄生ベクトル。 2020;13:339。 https://doi.org/10.1186/s13071-020-04178-z。

記事 CAS Google Scholar

McCall JW、Genchi C、Kramer LH、Guerrero J、Venco L. 動物と人間のフィラリア症。 参加者: Rollinson D、Hay SI、編集者。 寄生虫学の進歩。 ベルリン：シュプリンガー。 2008.p. 193～285。

Google スカラー

ロク JB、ワシャバウ RJ、ヒーニー K、ノーラン TJ、ヘンドリック MJ、ニューマン NR、他成長期の子犬における実験的なフィラリア感染に対する、犬用のモキシデクチン徐放性（SR）注射剤の6か月間の予防効果。 獣医のパラシトール。 2005;133:233–41。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2005.06.019。

記事 CAS Google Scholar

McCall JW、スパコーンデジ P、ジミアンスキー MT、スパコーンデジ N、マンスール AE、ジュニ JJ、他。 ビーグル犬におけるディロフィラリア・イミティスに対するモキシデクチンイヌＳＲ（徐放性）注射製剤の遡及的および殺成虫活性の評価。 著：Seward HLら、編集者。 フィラリア症の最近の進歩 - シンポジウム '01。 バタビア: アメリカフィラリア協会。 2001.p. 165-72。

Google スカラー

ボウマンDD、グラゼットAR、バーゼルC、ワンY、ホステトラーJA。 犬用アドバンテージ マルチ® による毎月 4 回の治療後 28 日間、犬糸状虫感染症に対する犬の保護。 寄生ベクトル。 2016;9:12。 https://doi.org/10.1186/s13071-016-1293-z。

記事 CAS Google Scholar

アル・アッザム SI、フレッケンシュタイン L、チェン KJ、ジミアンスキー MT、マッコール JW。 ビーグル犬に経口投与した後のモキシデクチンとイベルメクチンの薬物動態の比較。 バイオ医薬品の医薬品の処分 2007;28:431–8。 https://doi.org/10.1002/bdd.572。

記事 CAS Google Scholar

Vinarov Z、Abdallah M、Agundez JAG、Allegaert K、Basit AW、Braeckmans M、他。 消化管の変動が経口薬物の吸収と薬物動態に及ぼす影響: UNGAP のレビュー。 Eur J Pharm Sci. 2021;162:105812。 https://doi.org/10.1016/j.ejps.2021.105812。 （Epub 2021 3 20）。

記事 CAS Google Scholar

Dzimianski MT、McCall JW、McTier TL、Keister M、Strickland J. フィラリア流行地域の屋外に住むフィラリア抗原およびミクロフィラリア陽性の犬に季節的に投与したRM 340の有効性に関する予備結果。 掲載: フィラリアシンポジウム '92 議事録、テキサス州オースティン、1992 年 3 月 27 ～ 29 日

ヴェッツォーニ A、ゲンチ C、レイノー JP。 軽度および重度の自然感染症を患っている犬におけるRM 340の成虫駆除効果。 掲載: フィラリアシンポジウム '92 議事録、テキサス州オースティン、1992 年 3 月 27 ～ 29 日

ナイトDH。 持続的な成人殺害後の抗原血症。 掲載: フィラリアシンポジウム '95 アラバマ州オーバーン、1995 年 3 月 31 日～4 月 2 日の議事録。

ドレイク J、グラントマイヤー J、メリット H、アレン L、リトル SE。 フィラリアに感染し、大環状ラクトン予防薬を投与された犬における偽陰性抗原検査。 寄生ベクトル。 2015;4:68。

記事 Google Scholar

Ciucă L、Genchi M、Kramer L、Mangia C、Miron LD、Prete LD、他。 ルーマニアでディロフィラリア・イミティスとディロフィラリア・レペンに自然に曝露された野良犬の血清サンプルの熱処理。 獣医のパラシトール。 2016;225:81。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2016.05.032。

記事 Google Scholar

ヴェンコ L、マンゾッキ S、ゲンチ M、クレイマー LH。 ディロフィラリア・レペンスおよび血管強虫症に自然感染した体外寄生虫および犬における熱処理および偽陽性フィラリア抗原検査。 寄生ベクトル。 2017;10:476。 https://doi.org/10.1186/s13071-017-2444-6。

記事 CAS Google Scholar

ソボティク C、サヴァデリス MD、ベロカイ GG。 市販のフィラリア抗原検査キットを使用したディロフィラリア・レペンスの検出と交差反応。 獣医のパラシトール。 2021;289:109302。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2020.109302。 （Epub 2020 12 10）。

記事 CAS Google Scholar

Petry G、Genchi M、Schmidt H、Schaper R、Lawrenz B、Genchi C. ディロフィラリア・レペンスに対するイミダクロプリド 10 %/モキシデクチン 25 % (w/v) スポットオン (Advocate®、Advantage® Multi) の殺成虫効果の評価実験的に感染した犬。 パラシトール Res. 2015;114:S131–44。 https://doi.org/10.1007/s00436-015-4519-7。

記事 Google Scholar

Venco L、McCall JW、Guerrero J、Genchi C. 犬の自然獲得フィラリア感染症の進行に対するイベルメクチンの長期毎月投与の有効性。 獣医のパラシトール。 2004;124:259–68。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2004.06.024。

記事 CAS Google Scholar

Losonsky J、Thrall D、Lewis R. 自然発生的にフィラリアが感染した 200 頭の犬における胸部 X 線写真の異常。 獣医のラジオル。 2005;2005:120。

Google スカラー

サヴァデリス MD、コールマン AE、ラポポート GS、シャルマ A、サカモト K、キーズ DA、他イミダクロプリド/モキシデクチンとドキシサイクリンの組み合わせで治療されたフィラリア感染ビーグル犬、または未治療のビーグル犬の臨床評価。 J 獣医師インターン医師。 2020;34:1734–45。 https://doi.org/10.1111/jvim.15853。 (Epub 2020 7 21)。

記事 Google Scholar

McCall JW、Arther R、Davis W、Settje T. 実験的に感染した犬におけるミクロフィラリアを循環するディロフィラリア・イミティスの治療における 10% イミダクロプリド + 2.5% モキシデクチンの安全性と有効性。 獣医のパラシトール。 2014;206:86–92。 https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2014.09.011。 (Epub 2014 9 23)。

記事 CAS Google Scholar

タイTC、ファンHP。 慢性呼吸器疾患、フィラリア症、慢性変性僧帽弁疾患に関連して肺動脈圧が上昇している犬の右心指標の心エコー検査による評価。 獣医師。 2013;58:613。

記事 Google Scholar

リファレンスをダウンロードする

著者らは、本研究の多くの重要な点で貴重な援助をしてくれた犬保護施設のスタッフ（ガブリエラ・グァダーニョ、ロベルタ・グリッロ、フランチェスコ・ルッソ博士）に感謝している。

この研究は、新興感染症に関する MUR PNRR 拡張パートナーシップ イニシアティブ (プロジェクト番号 PE00000007、INF-ACT) 内の EU の資金提供によって支援されました。

獣医学および動物生産学部、ナポリ大学フェデリコ 2 世、Via Federico Delpino 1、80137、ナポリ、イタリア

ラヴィニア・シウカ、ダリオ・コンスタンツァ、アントニオ・ディ・ローリア、レオナルド・メオマルティーノ、パオロ・チャラメラ、ジュゼッペ・クリンゴリ、ラウラ・リナルディ

獣医学科学部、パルマ大学、Strada del Taglio、10、43126、パルマ、イタリア

アリス・ヴィズマーラ、マルコ・ゲンチ、ローラ・クレイマー

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

LC、LK、MG、LR: 概念化。 LC、DC、AD、AV: データキュレーション。 LC、AV、LK: 正式な分析。 LC、DC、AD: 調査。 LC、DC、AD: 方法論。 LC、LK、LR: プロジェクト管理。 LK、LR、MG、GC、PC、LM: 監督。 LC、LK、AV、DC、AD: 執筆 - 原案。 LK、LR、MG、GC、PC、LM、AD、DC、AV、LC: 執筆 - レビューと編集。 著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

アリス・ヴィスマラへの通信。

この研究のプロトコールは、イタリア、ナポリのフェデリコ II 大学獣医学および動物生産学部の動物実験倫理委員会によって承認されました (承認番号 0093204/2022)。

著者全員がこの原稿を読み、現在の形式での出版に同意します。

著者らは、潜在的な利益相反とみなされる可能性のある商業的または金銭的関係が存在しない状態で研究が実施されたことを宣言します。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

両方のX線写真評価（15日目および180日目）における肺および/または心臓の変化（左心房拡大、肺動脈拡大、間質パターン、心臓拡大、右心房拡大、気管支パターン、主肺動脈拡大、肺胞パターン）の結果すべての治療グループ（経口、スポットオン、注射）の各犬について。

オープン アクセス この記事はクリエイティブ コモンズ表示 4.0 国際ライセンスに基づいてライセンスされており、元の著者と情報源に適切なクレジットを表示する限り、あらゆる媒体または形式での使用、共有、翻案、配布、複製が許可されます。クリエイティブ コモンズ ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられたかどうかを示します。 この記事内の画像またはその他のサードパーティ素材は、素材のクレジットラインに別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ コモンズ ライセンスに含まれています。 素材が記事のクリエイティブ コモンズ ライセンスに含まれておらず、意図した使用が法的規制で許可されていない場合、または許可されている使用を超えている場合は、著作権所有者から直接許可を得る必要があります。 このライセンスのコピーを表示するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ にアクセスしてください。 データのクレジットラインに別途記載がない限り、クリエイティブ コモンズ パブリック ドメインの献身的権利放棄 (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) は、この記事で利用可能なデータに適用されます。

転載と許可

Ciuca, L.、Vismarra, A.、Constanza, D. et al. ディロフィラリア・イミティス自然感染犬におけるドキシサイクリンと組み合わせたモキシデクチンの経口、局所および徐放性注射製剤の有効性。 寄生虫ベクター 16、54 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s13071-023-05673-9

引用をダウンロード

受信日: 2022 年 11 月 2 日

受理日: 2023 年 1 月 16 日

公開日: 2023 年 2 月 6 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-023-05673-9

次のリンクを共有すると、誰でもこのコンテンツを読むことができます。

申し訳ございませんが、現在この記事の共有リンクは利用できません。

Springer Nature SharedIt コンテンツ共有イニシアチブによって提供