リラキシン

Jun 11, 2023

主要企業の分析によるスプリットボディボールバルブ市場2023年の傾向ADLER SpA、KASTO VALVE、Velan、OMAL SpA、VALBIA、BROEN、Sirca International SpA、Vastas、Boldrin、Emerson、Batu Valve、Penta Srl、Erreesse sr、SBC Srl Componenti Industriali e Servizi、PIBIVIESSE、CFFT、温州パイオニアバルブ、温州ビンテバルブ有限公司

Dec 03, 2023

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Rapporti scientifici Volume 12,

Scientific Reports volume 12、記事番号: 22287 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

リラキシン 2 は、心房細動 (AF) や心不全などの病理学的状況において多くの好ましい心臓血管効果を発揮しますが、その作用の根底にあるメカニズムは完全には理解されていません。炎症と線維症は AF の発症において極めて重要なプロセスであるため、我々の目的は、左心房 (LA) と末梢静脈のリラキシン 2 血漿レベルと、AF 患者の線維症、炎症、酸化ストレスに関与する分子との関係を研究することでした。正常なヒト心房心線維芽細胞 (NHCF-A) におけるリラキシン 2 の抗線維化能力を評価します。男性では、末梢静脈リラキシン-2 血漿レベルが LA リラキシン-2 血漿レベルよりも高かったのに対し、女性では男性に比べて末梢静脈リラキシン-2 レベルが増加しました。リラキシン-2 レベルが高い AF 患者は、血漿 H2O2 レベルと、LA 血漿白血球中のアルファ-ディフェンシン 3 (DEFA3) および IL-6 の mRNA レベルの低下を示しました。リラキシン 2 による in vitro 治療は、NHCF-A 遊走を阻害し、線維化促進分子トランスフォーミング成長因子 β1 (TGF-β1) の mRNA およびタンパク質レベルを低下させました。我々の結果は、AF患者におけるリラキシン-2と線維症、炎症、酸化ストレスに関与する分子との関連性を裏付け、NHCF-Aにおけるこのホルモンの抗線維性保護的役割を強化するものである。 AFの生理病理学、診断、治療におけるリラキシン-2の関連性を強化する。

現在、多面発現ホルモンであるリラキシン-2は、(a) 抗炎症作用、抗アポトーシス作用、抗線維化作用、抗肥大作用、抗酸化作用など、その顕著な抗不整脈作用および心臓保護作用により、心房細動（AF）の管理に有益である可能性があると考えられています。効果、(b) アンジオテンシン II (Ang II) を阻害する能力、または (c) 細胞外マトリックス (ECM) の代謝回転を調節し、心臓組織におけるコラーゲンの過剰な沈着を減少させる役割です 1、2、3、4、5。リラキシン-2 は、心臓線維芽細胞の増殖の調節、筋線維芽細胞の分化およびコラーゲン合成の調節を通じて、またおそらくは線維化促進因子 (トランスフォーミング成長因子-β1 (TGF-β1) を含む) の発現の制御を通じて、関連する抗線維化機能を発揮すると思われます。 ) または Ang II) およびマトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP)1、2、6。いくつかの前臨床モデルでは、このホルモンが心筋梗塞後の心房細動感受性を低下させること3、および高齢高血圧ラット4,5が実証されています。この効果に関与すると示唆されるメカニズムの 1 つは、心臓細胞におけるイオン電流と変力性の調節である可能性があります 4,7。

高周波カテーテルアブレーション後の持続性AFまたは再発患者は、血漿リラキシン-2レベルの上昇を示し、場合によっては腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、TGF-β、プロコラーゲンI型C末端と正の相関を示します。ペプチド (PICP)、および左心房 (LA) の直径 8,9。これらの分子が線維症に関与していることは、リラキシン-2、線維症、AF 8,9 の間に密接な関係があることを示唆しています。セレラキシンとして知られるリラキシン-2の組換え型が、第III相臨床試験RELAXin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF)において急性心不全(AHF)患者において安全であることが示されたという事実は、さらなる利点となり、促進をもたらす。参加者の53％がAFの既往歴があり、41％が臨床試験中にAFを発症し、セレラキシン治療がわずかな減少に関連していることから、AFの治療戦略としてこのホルモンを使用する可能性がある10,11。心房細動の発生率10、11、12。残念ながら、現時点では、AF におけるこのホルモンによる治療の効果を研究する具体的な臨床試験はありません。リラキシン 2 の優れた生物学的役割は、その有益な心血管特性および電気生理学的特性を示す多数の基礎的、臨床的、翻訳的発見とともに、このホルモンが診断、予測、治療におけるバイオマーカーとして有用であると考えることが可能であることを裏付けています。 AF5、8、9、13 のリスク層別化と管理。この研究では、我々の目的は、AF患者におけるリラキシン-2の内因性血漿中レベルと、線維性、炎症性、酸化ストレス機構に関係する分子との関連の可能性を特徴づけることであり、それらはすべてAFの生理病理に密接に関連している14。。

われわれは、連続する68人のAF患者（男性59人、女性9人）のLAおよび末梢静脈の血漿リラキシン-2レベルを測定した。男性のリラキシン-2濃度(中央値±IQRで表す)は、LAおよび末梢静脈でそれぞれ20.19±44.59pg/mLおよび35.03±53.79pg/mLに達した。女性のリラキシン 2 濃度は、LA では 21.43 ± 59.89 pg/mL、末梢静脈では 92.24 ± 141.98 pg/mL でした。集団全体では、性別に関して末梢静脈リラキシン 2 血漿レベルに大きな違いが見られました。 LAリラキシン-2レベルに関しては、男性と女性の間で同様のレベルが見られました。ただし、女性の末梢静脈リラキシン-2 レベルは男性よりも高かった (p 値 = 0.014) (図 1)。男性では、末梢静脈のリラキシン 2 血漿レベルが、LA のリラキシン 2 血漿レベルと比較して有意に増加しました (p 値 = 0.022) (図 1)。私たちの研究では、合計68人の患者のうち、4人の患者（患者の5.90％）がLAで検出不可能なレベルのリラキシン-2を有し、末梢で検出不可能なレベルのリラキシン-2があったのは2人の患者（患者の2.90％）のみでした。静脈。

心房細動 (AF) 患者の左心房および末梢静脈におけるリラキシン 2 血漿レベルの個々の値を、性別および血漿リラキシン 2 濃度が測定されたパネルに応じて示す分散グラフ。記号「*」の括弧は、男性の末梢静脈におけるリラキシン 2 血漿レベルが、左心房におけるリラキシン 2 血漿レベルよりも有意に高いことを示します。記号「*」は、女性の末梢静脈におけるリラキシン-2 血漿レベルが男性の末梢静脈におけるリラキシン-2 血漿レベルよりも有意に上昇していることを示します。水平バーは、男性と女性の左心房および末梢静脈におけるリラキシン 2 血漿レベルの中央値を表します。右パネルの性別に応じた AF 患者の左心房および末梢静脈の血漿リラキシン 2 濃度は、中央値 ± 四分位範囲 (IQR) として表されます。 nmen = 59、nwomen = 9。統計分析: Mann-Whitney U 検定。 *p 値 < 0.05。

LAおよび末梢静脈のリラキシン-2血漿レベルの中央値によって定義されるリラキシン-2のカットオフ値を、LAおよび末梢静脈の血漿リラキシン-2レベルが高いまたは低い患者をグループ分けするために使用した。性別、年齢、BMI、AHT、2型糖尿病（T2DM）、慢性腎臓病（CKD）に関する統計的な差異は見つかりませんでした。グルコース、総コレステロール (TC)、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-c)、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-c)、トリグリセリド (TG)、左心室駆出率 (LVEF)、心拍数 (HR) のいずれも測定しません。、LA領域、またはAFのタイプは、サブグループ間で統計的に異なりました。 LA リラキシン-2 血漿レベルが中央値を超える患者のサブグループでは、喫煙者の数が有意に多かった (p 値 = 0.043)。サブグループ間の入院時の患者の一般的な特徴を表 1 に示します。さらに、最初の集団を性別に従って分離した場合、統計的な差異は観察されませんでした (表 2 および 3)。

末梢静脈のリラキシン-2濃度が中央値を上回る患者は、リラキシン-2濃度が中央値を下回る患者よりも、末梢静脈血漿中のGal-3レベルが有意に高かった(p値=0.022)(表4)。反対に、LA 血漿由来の白血球における DEFA3 および IL-6 mRNA 発現レベルは、LA のリラキシン-2 レベルが高い患者では有意に低かった (DEFA3 については p 値 = 0.034、IL-6 については p 値 = 0.003)。末梢静脈（DEFA3 の p 値 = 0.001、IL-6 の p 値 = 0.001）（表 4）。さらに、末梢静脈のリラキシン-2 血漿レベルが高い患者では、末梢静脈血漿 H2O2 レベルが低下する傾向がありました (p 値 = 0.065) (表 4)。

男性 (n = 59) では、LA (p 値 = 0.041) と末梢静脈 (p 値 = 0.009) の Gal-3 血漿レベルが、末梢静脈リラキシン 2 血漿レベルが中央値を超える AF 患者で有意に高かった (表5）。ただし、ロジスティック回帰分析に交絡因子（年齢、BMI、AHT）を含めた後、Gal-3とリラキシン-2の関連性は失われました（オンラインの補足表S1および表S2）。 LAおよび末梢静脈リラキシン-2血漿レベルが中央値を超える男性患者は、DEFA3（LAではp値=0.019、末梢静脈ではp値=0.004）およびIL-6（p値=0.002）の有意な低下を示しました。 LA では (末梢静脈では p 値 = 0.000)、LA 血漿由来の白血球における mRNA 発現レベル (表 5)。さらに、末梢静脈リラキシン-2 血漿レベルが高い男性は、末梢静脈 H2O2 血漿レベルの有意な減少 (p 値 = 0.002) を示しました (表 5)。ロジスティック回帰分析により、これらのバイオマーカーとリラキシン-2の間に有意な関連性が示されました（年齢、BMI、およびAHTも共変量として考慮しています）（オンラインの補足表S3、S4、S5、S6、およびS7）。

女性（n = 9）では、以下に従って作成されたサブグループ間で、Gal-3 および H2O2 血漿レベル、LA 血液白血球における DEFA3 および IL-6 mRNA 発現の有意差（おそらく n が小さいため）を検出できませんでした。 LAおよび末梢静脈におけるリラキシン-2分布の中央値（表6）。

さらに、LAおよび/または末梢静脈リラキシン-2の血漿レベルは、研究の対象となったAF患者の全集団におけるGal-3、DEFA3、IL-6、またはH2O2との有意な相関を示しました（オンライン補足表S8）。さらに、洞調律を伴うAF患者のLA（p値= 0.001）および末梢静脈（p値= 0.017）のリラキシン-2血漿レベルが、AF調律と比較して有意に増加していることがわかりました（オンラインの補足図S1）。洞調律のあるAF患者における心臓および/または末梢のリラキシン-2血漿レベルとGal-3、DEFA3およびIL-6との間に有意な相関関係がある一方、これらの相関関係はAF調律のあるAF患者には存在しなかった（補足表S9オンライン）。。また、AFリズムのあるAF患者のLA血液由来の白血球におけるIL-6 mRNA発現（p値 = 0.001）およびH2O2 LA血漿レベル（p値 = 0.019）の有意な増加も観察されました（オンラインの補足図S1）。）。

FBS が存在しない場合、RLX2 治療は創傷領域への NHCF-A の遊走を減少させる傾向を示しました。 1 ng/mL では、創傷治癒率に顕著な影響を及ぼし、創傷形成後 8 時間で有意なピークを迎えました (1 ng/mL の RLX2 では 2.91 ± 1.03% に対し、対照では 4.66 ± 0.74%、p-値 = 0.008、n = 6 生物学的複製 × 4 技術的複製) (図 2a、b)。

正常ヒト心房心臓線維芽細胞（NHCF-A）の遊走能力およびNHCF-Aにおける線維化促進マーカーの発現におけるリラキシン-2の影響。 (a) 光学顕微鏡 LasX DMI6000B 対物レンズ: 4X。（b）4、8、12、16、20および24時間の遊走アッセイの時間経過（n = 6生物学的複製×4技術的複製）。 (c) 1 ng/mL の RLX2 で 24 時間処理した後の選択された遺伝子の mRNA 発現 (n = 3 生物学的複製 × 2 技術的複製)。（ d ）24時間のRLX2処理後のNHCF-AにおけるTGF-β1タンパク質発現レベル（n = 6生物学的複製）。データは、(b、c) については平均 ± SD、(d) については中央値 ± 四分位範囲 (IQR) として表されます。治療間の変化は、対応のある t 検定 (b、c) またはウィルコクソン符号付き順位検定 (d) によって分析されました。 *p 値 < 0.05。元のトリミングされていないブロットは、補足情報ファイルの補足図 S2 および S3 に示されています。 αSMA: アルファ平滑筋アクチン。 COL1A2: コラーゲン I 型アルファ 2 鎖。 DDR2: ディスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ 2。 GAPDH: グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ。 PDGFRα: 血小板由来増殖因子受容体アルファ。 POSTN: ペリオスチン。 TGF-β1: トランスフォーミング成長因子 β1。 VIM：ビメンチン。

1 ng/mL で 24 時間 RLX2 処理しても、NHCF-A 細胞における COL1A2、DDR2、および PDGFRα の mRNA 発現レベルは変化しませんでした。反対に、RLX2 は、αSMA、TGF-β1、POSTN、および VIM の mRNA 発現レベルを低下させる傾向があり、TGF-β1 で統計的有意性に達しました (コントロールでは 1.72 ± 0.07 任意単位 (au)、RLX2 では 1.70 ± 0.07 au、 NHCF-A細胞におけるp値 = 0.038、n = 3生物学的複製×2技術的複製）（図2c）。

1 ng/mLのRLX2で24時間処理すると、NHCF-A細胞のTGF-β1のタンパク質レベルが有意に減少することがわかりました（p値= 0.031、n = 6生物学的複製）（図2d）。

過去 20 年間、さまざまな生理学的および病理学的状況におけるリラキシン 2 の効果を評価するために、多数の臨床試験が実施されてきました 15,16。同時に、多くの研究が心血管疾患（AFを含む）を有する患者の血漿リラキシン-2レベルを分析しているが、リラキシン-2の循環レベルと、関連するさまざまなリスクおよび/または予後マーカーとの潜在的な関係は分析されていない。代謝状態と体組成に影響を与える8、9、17、18。心血管疾患におけるバイオマーカー、リスク予測因子、または治療薬としてのリラキシン 2 の有望な使用は、AF と心不全 (HF) に大きく関連する 2 つの生理病理学的メカニズムである炎症と線維症の抑制因子としてのその精査された能力に基づいています。。

本研究では、LA の血漿中のリラキシン 2 濃度を初めて分析し、末梢循環と心臓循環におけるリラキシン 2 の血漿レベルを比較しました。私たちのAF集団は、妊婦の血漿または血清で以前に測定された末梢静脈リラキシン-2血漿レベルよりも低く21、男性および閉経期女性のリラキシン-2循環レベルよりも高く18,22、AF患者を対象とした以前の研究と同様でした8,9。。 HF 患者を対象とした研究で他の著者が報告した結果 17,18 と同様に、我々の調査結果は、AF 患者の血漿中のリラキシン 2 濃度が高く変動していることを示し、患者のわずか 5.90% と 2.90% がリラキシン 2 レベルを下回っていました。 LA と末梢静脈ではそれぞれ検出限界。男性の場合、心房で検出されるものと比較した末梢リラキシン-2 血漿レベルの増加は、以下の理由によって説明される可能性があるという仮説を立てることができます: (1) 末梢組織 (心房、心室、腎臓、肺) からのリラキシン-2 の分泌、肝臓、脾臓、膵臓、皮膚、血管組織）、リラキシンが高度に発現している23、および/または（2）リラキシン-2がリラキシンファミリーペプチド受容体1（RXFP1）に直接作用することによって心臓で効果を発揮するという事実、主に心房に位置します23、24。したがって、心房血液サンプル中の ELISA による検出に利用できるリラキシン 2 は、このレベルで高発現している RXFP1 への分子の高い結合によって減少する可能性があります。さらに、我々の研究では、性別に関連した末梢血漿リラキシン-2レベルの統計的差異が初めて判明した。 AFを患う女性は、男性よりも末梢静脈からの血漿中のリラキシン-2濃度が高かった。ただし、患者は連続して研究に登録されたため、リラキシン-2の血漿レベルに関する比較は女性9名と男性59名の間で行われたことを考慮する必要があります。私たちの研究では、手術の時点で洞調律にあるAF患者では、LAおよび末梢静脈のリラキシン-2血漿レベルが大幅に増加していることがわかりました（これは、病気がそれほど重症ではないことを意味します）。このようにして、研究で洞調律を呈したAF患者におけるLAおよび末梢リラキシン-2の血漿レベルの上昇が、病理学的事象（この場合はAF）中に説明されている複数の有益な心臓保護効果を発揮している可能性があるという仮説を立てることができました。この分子には、不整脈や炎症の抑制、線維症の逆転、または酸化ストレスの改善が含まれます19,20。これまで、AF 患者のリラキシン 2 循環レベルを報告した研究は 2 つだけでした 8,9 が、Zhou らの研究を除いて、リラキシン 2 レベルと患者のリズムとの関連については記載されていません。。 (2016) この研究には、洞調律を有する対照患者 (AF がなく、このため我々の研究とは比較できない) が含まれており、血清リラキシン 2 レベルは発作性および持続性 AF 患者の両方よりも有意に低かった 8。 LA 血液由来の白血球における IL-6 mRNA 発現の増加と、AF リズムのある AF 患者における LA H2O2 血漿レベルの増加は、より重度の AF25 を有するこれらの患者における組織損傷に関連している可能性があります。

動物モデルおよびヒト臨床試験における最近の研究結果は、AF14,26,27のリスク、発症、進行、維持に対する線維症、炎症、酸化ストレスの重要な役割を強調しています。したがって、我々は、AF 患者の LA および末梢静脈におけるリラキシン 2 の血漿レベルと、線維症、炎症、酸化ストレスに関係する分子との関連性を研究することにしました。 AF の発症に関与するマーカー、およびリラキシン 2 やセレラキシン治療などの AF の有望な治療戦略を評価するために使用されます。

AFにおける一般的な病的損傷である線維症に関して、我々の研究結果は、末梢静脈からの血漿中に高レベルのリラキシン-2を有するAF患者は、末梢静脈からの血漿中に高レベルのGal-3も有することを示した。 Gal-3 は、線維化組織で発現増加を示し、線維化と炎症の調節因子として機能するベータガラクトシド結合レクチンであり、心血管疾患、特に AF で起こる心臓リモデリングの新たなバイオマーカーと考えられています 28,29患者30．実際、一部の著者は、Gal-3 の循環レベルの上昇が AF31 発症リスクの上昇と関連している可能性があると示唆していますが、他の従来の臨床的要因を考慮した上で、AF リスク予測における Gal-3 の役割を支持していない著者もいます。心房細動の危険因子32．高周波カテーテルアブレーションを受けているAF患者では循環Gal-3レベルが増加しているにもかかわらず、Gal-3は調律結果の予測には役に立たない。なぜなら、その増加は心臓の調律ではなく心臓代謝の併存疾患によって引き起こされる可能性があるためであり、それを確立するにはさらなる研究が必要である。 Gal-3 は再発を予測する可能性があります 33。リラキシン-2 は心血管系において強力な抗線維化効果を持っており 1,2,6 、Gal-3 に関する我々の結果と同様に、リラキシン-2 血清レベルが高い AF 患者も血清レベルが数レベル上昇していることが判明しました。 TGF-β、PICP、TNF-α8などの線維性および炎症性バイオマーカー。総合すると、これらすべての証拠は、リラキシン 2 が線維症のメカニズムおよびさまざまな線維化バイオマーカーと密接に関連していることを示唆しており、リラキシン 2 の内因性合成が線維化刺激に応答した代償機構として増加する可能性があることを示唆しています。心臓組織。さらに、我々の結果は、リラキシン 2 治療が正常なヒト心房心臓線維芽細胞の遊走を阻害し（これはラット心臓線維芽細胞における以前の知見と一致しています 34）、さらに細胞内の TGF-β1 mRNA とタンパク質の発現を低下させることを初めて示しています。これは、線維化促進性 TGF-β1/IL-1β 軸の破壊におけるリラキシン-2 の提案された役割と一致しており、心房細動管理に適している可能性のある心線維化抑制のためのリラキシン-2 の治療用途の可能性を裏付けています。。

炎症は心房細動の発症を刺激する可能性がありますが、心房細動の存在中にも誘発される可能性があります。したがって、AF中の心房心筋細胞損傷は炎症反応とリモデリングを引き起こす可能性があります27。実際、これまでの研究では、健常ボランティアと比較してAF患者の炎症誘発性サイトカインレベルが増加していることが報告されており、このシナリオは心房線維症、心筋細胞の損傷およびアポトーシスに関連している可能性があります36。さらに、心臓または全身循環における炎症の存在は、AF27 の発症と再発を予測する可能性があります。本研究では、リラキシン 2 の循環レベルが高い AF 患者では、LA 血漿白血球における 2 つの炎症マーカー (DEFA3 および IL-6) の遺伝子発現が低下していることを発見しました。 DEFA3 は心外膜脂肪によって分泌され、炎症に関与するタンパク質であり、術後 AF 患者ではその血漿レベルが低下していることが判明しており、炎症のリスクと予後予測因子である可能性が高いと考えられています。DEFA3 の AF における役割についてはほとんどわかっていません。心血管疾患37、38、39。 IL-6 は、急性期反応性タンパク質 (フィブリノーゲンや C 反応性タンパク質など) の活性化とともに、炎症性細胞の接着と凝集を誘導できるサイトカインで、心房筋の炎症、左心室肥大、心室硬直、心房細動の増加を引き起こします。コラーゲン含有量、心房線維症、心房細動の発症 27,40。さらに、AF患者は高い血漿IL-6レベルを示し、これはAF27の発生と維持に関与していると考えられています。実際、IL-6 の血漿レベルの上昇は、LA サイズ、AF 持続時間、および高周波カテーテルアブレーション後の AF 再発と直接相関しています 41,42,43。心臓組織に対するリラキシン-2の抗炎症作用は広く知られています（IL-6、IL-1β、TNF-α、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）などの炎症誘発性サイトカインの減少、またはその減少を含む）マクロファージと好中球の浸潤における)3,44,45,46 は、ここで提示した我々の発見に加えて、炎症と心房リモデリングのモジュレーターとしてのリラキシン 2 の役割の仮説を強化する可能性があります。

酸化ストレスは、たとえばヒト心房における NAD(P)H オキシダーゼ作用を介した O2- の増加を通じて、AF の発症に寄与するもう 1 つの重要なメカニズムです 14,47,48。酸化ストレスの発生は、心臓の電気生理学的特性を変化させ、心筋細胞上のカルシウム処理を調節し、炎症を刺激し、心房内の線維芽細胞の増殖を増加させ、心房線維症と心房細動の進行に寄与する可能性があります47、49、50。また、AF発症に関連するもう1つの要因はH2O2レベルの上昇であり、これは構造リモデリングおよび心房線維症と密接な関係があり、肺静脈およびLAの電気生理学的特徴、ならびに心房カルシウム恒常性を変化させ、AFを誘発する可能性がある。発生51、52、53。私たちの調査結果は、AFを患い、末梢静脈の血漿リラキシン-2レベルが高い男性は、末梢静脈の循環H2O2レベルが低下していることを示しました。これまでのいくつかの前臨床および臨床研究では、リラキシン 2 治療が抗酸化作用（O2-、活性酸素種（ROS）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、マロンジアルデヒド（MDA）および尿酸を減少させ、カタラーゼを増加させる）を誘発する可能性があることが記載されています。、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPX）およびグルタチオン（GSH））、心血管系のH2O2レベルを低下させる可能性があります54、55、56、57。我々の現在の発見に加えて、これらすべての証拠は、内因性リラキシン-2がAFに応答してH2O2血漿レベルを調節できるという仮説につながる可能性がある。これは、AF 管理における治療戦略としてこのホルモンを使用する可能性と関連性がある 58。

この研究の結果は、AFの生理病理学におけるリラキシン-2の役割の解明に貢献し、心房の構造リモデリングにおけるこのホルモンの機能についての新たな洞察を提供する可能性がある。同様に、我々の発見は、AF患者の血漿リラキシン-2レベルが、この病状の状況におけるバイオマーカーとして有用である可能性があることを示唆しています。

線維性疾患患者を対象としたリラキシン-2の臨床試験はすべて、これまでのところ決定的な結果は得られていないが、AHFに対するリラキシン-2の効果に関する最近のメタ分析では、リラキシン-2の投与により線維性疾患の悪化リスクが大幅に減少するという結論に達した。症状を軽減し、腎機能マーカーを改善する59。これは、今後さらに正確に設計された臨床研究の必要性を示唆しています。リラキシン-2の抗線維化効果、特にTGF-β1シグナル伝達を妨害し、線維芽細胞の動員と活性化を低下させる能力を実証する我々の研究結果は、リラキシンの治療的使用の将来の可能性を調査するための有用なデータを提供するのに役立つ可能性がある。 HFおよび/またはAFなどの線維性疾患では-2。

この研究の主な制限は、研究に参加した男性と女性の数が異なることです。これは主に、患者が2016年10月から2017年10月まで連続して募集されたという事実によるものです。患者の心房線維症は、画像技術分析によって定量化されていませんでした。これは、Gal-3 の決定や電圧マッピングよりも正確です。患者の募集は単一のセンターで行われました。リラキシン 2 レベルを検査するには LA 血漿が必要だったため、患者の募集は肺静脈高周波カテーテルアブレーションの前に行われました。これは、比較対象となる対照健常被験者が存在しないことを意味します。患者からの血液サンプルは、肺静脈高周波カテーテルアブレーションの前にのみ収集されたため、今後の研究には患者の追跡調査中に血液サンプルと画像分析が含まれる必要があります。 NHCF-A 細胞を用いた in vitro モデルは、AF の生理病理学的メカニズムを研究するための前臨床アプローチを構成しますが、リラキシン 2 の抗線維化メカニズムを生物学的に説明するには、動物モデルなどを用いたさらなる追加研究が必要です。臨床的な視点。

特に明記しない限り、すべての試薬は Sigma-Aldrich (ミズーリ州、米国) から入手しました。組換えヒト黄体リラキシン 2 (RLX2) は、Mario Bigazzi 博士と Daniele Bani 博士 (プロスペリウス研究所の心臓血管およびその他の疾患におけるリラキシン研究財団およびフィレンツェ大学実験臨床医学部) のご厚意により提供されました。、それ）。

研究対象集団は、サンティアゴ・デ大学臨床病院の心臓血管領域で肺静脈高周波カテーテル・アブレーションを受けた発作性、持続性、または長期持続性AFを患う連続68人の白人患者（男性59人、女性9人）で構成された。コンポステーラ。除外基準は、18 歳未満の年齢、妊娠、および潜在的な感染症であることです。この研究に含まれた68人のAF患者のうち、以前のAFアブレーションの病歴を示した人はいなかった。

カテーテルアブレーション処置中（8 時間の絶食後）、経中隔穿刺直後およびヘパリン投与前に、経中隔シースを介して左心房（LA）から血液サンプルを採取し、同時に末梢静脈血液サンプルを左心房（LA）から採取しました。右大腿静脈。 LA および末梢静脈の血液サンプルを EDTA チューブに収集し、アプロチニン (PanReac AppliChem ITW Reagents、ニュージャージー州) の存在下または非存在下で、2000 g で 15 分間、4 °C で遠心分離しました。電気的除細動は、採血後（研究バイオマーカーの変更につながる可能性のある変化を避けるため）、左心房再建およびアブレーション前に実施されました。私たちのワークフローは、(1) 大腿骨アクセスを取得することです。 (2)経中隔穿刺。（３）左心房に一度入って、経中隔シースから血液を採取し、同時に右大腿静脈からも血液を採取する。 (4) 電気的除細動を実行する。 (5) 洞調律になったら、左心房マップが実行され、肺静脈がターゲットとなります。

患者はポイントバイポイントの高周波カテーテルアブレーション（SmartTouch、Biosense Inc.、米国）を受けた。処置の終点は同側肺静脈隔離術（PVI）でした。

LA 表面積と LA 線維化の評価は、多極マッピングカテーテル (PentaRay、Biosense) を使用した三次元電気解剖学的マッピングシステム (CARTO3、Biosense Webster、米国) によって導かれ、LA 表面再構築と同時に作成された双極電位マップに基づいて行われました。ウェブスター、米国）。呼吸補償後の CONFIDENSE モジュールに従って、取得された電圧ポイントの適切な品質が確立されました。これは、設定基準が満たされた場合に自動データ収集を行う連続マッピングソフトウェアです。その中には、(1) 組織近接表示 (PentaRay で取得した点の近接ベースのフィルタリング)、 (2) 波面アノテーション (ユニポーラ信号とバイポーラ信号の両方を組み込んだ自動アノテーションアルゴリズム)。 (3) マップの一貫性 (特定の基準が満たされた場合に、システムが外れている点を特定します。) (4) 位置安定性フィルター (カテーテルの位置が以前の位置と一致していることを確認し、< 5 mm に設定されます) (5) サイクル長の安定性 (収集されたデータを範囲内に維持します)事前に定義されたサイクル長の範囲、平均を 10% 超えて設定) 最小ポイント数 (> 1000) が要求され、密度充填しきい値は 5 mm 以下で一定のままでした。

LA の解剖学的マップと取得されたすべての点は、手動で細心の注意を払ってレビューされ、オフラインで注釈が付けられました。低電圧ゾーン (LVZ) には、基礎となるリズムに応じて 3 つの異なるカットオフが使用されました。洞調律マッピングでは、LVZ カットオフは < 0.5 mV、TrZ 範囲は 0.5 ～ 1 mV でした。マッピングが AF で行われた場合、LVZ カットオフは < 0.24 mV で、心房粗動 (AFL) では < 0.3 mV でした。低電圧ゾーンは、距離が 10 mm 以下で隣接する点が 3 つ以上含まれる少なくとも 1 cm2 の領域として特定されました60。 LVZ および遷移ゾーン (TrZ) の面積は、測定ツールを使用して手動で周囲を囲むことによって測定され、cm2 で表されました。負荷は、肺静脈（PV）口および僧帽弁面積を除いた左心房表面積全体のパーセンテージとして計算されました。すべての患者は、接触力（CF）感知の灌注チップアブレーションカテーテル（Smart-Touch®、Biosense Webster、Diamond Bar、米国）および自動アブレーションアノテーションモジュール（Visi-Tag®、Biosense Webster、ダイヤモンドバー、米国）。

リラキシン-2 血漿レベルは、市販の酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) キット (カタログ番号 K9210、Immunodiagnostik AG、デラウェア州) を製造業者の指示に従って使用して測定しました。結果は重複測定の平均です。このアッセイの検出限界は 0.50 pg/mL です。アッセイ内変動係数は、34.4 pg/mL (n = 20) で 4.7%、99.6 pg/mL (n = 20) で 2.5%、206.0 pg/mL (n = 20) で 2.3% でした。アッセイ間変動係数は、40.8 pg/mL (n = 42) で 10.2%、112.0 pg/mL (n = 42) で 6.3%、220 pg/mL (n = 42) で 5.5% でした。以前に報告されているように、リラキシン 2 レベルが検出限界を下回った場合、データ分析では 0.4 pg/mL に固定されました 17。

ガレクチン-3 血漿レベルは、市販の ELISA キット (カタログ番号 BMS279/4TEN、eBioscience、Thermo Fisher Scientific、AT) を製造業者のプロトコールに従って使用して測定しました。結果は重複測定の平均です。このアッセイの検出限界は 0.29 ng/mL です。アッセイ内およびアッセイ間の変動係数は、それぞれ 7.5% および 5.4% でした。

遠心分離後、心房血白血球を血球白層から収集し、これを別のチューブに移し、155 mM NH4Clで赤血球を溶解した。その後、細胞を沈殿させ、生理食塩水で洗浄し、5分間遠心分離した。最後に、細胞をRLT (Qiagen、GE)で溶解し、RNAをAllprep RNA/protein kitによって単離し、相補DNA (cDNA)をMaxima Reverse Transcriptase activity (Thermo Scientific、USA)によって合成しました。逆転写後、2μlのcDNAを、FastStart SYBR Green Master (Hoffmann-La Roche, CH)を使用したインターロイキン-6 (IL-6) およびα-ディフェンシン 3 (DEFA3) の増幅に使用しました。 The primers IL-6 (Accession number: NM_001371096.1, F-TGAGGTGCCCATGCTACATTT, R-GTGGCTGCAGGACATGACAA)61, DEFA3 (Accession number: NM_005217, F-TCCCAGAAGTGGTTGTTTCC, R-CAGAATGCCCAGAGTCTTCC)62, and ACTB (β-actin) (Accession number : NM_001101.5、F-TTCTGACCCATGCCCACCAT; R-ATGGATGATGATATCGCCGCGCTC)63 を、Stratagene Mx3005P リアルタイム PCR マシン (Agilent Technologies、米国) で 40 サイクル (95 °C で 30 秒、60 °C で 60 秒) で増幅しました。 IL-6およびDEFA3のサイクル閾値（Ct）値は、対照およびRLX2群のβ-アクチンのCt値（ΔCt）（2-ΔCt；以下、遺伝子発現レベルという）で正規化した。

LA および末梢静脈の血漿 H2O2 レベルは、検出範囲 0.2 ～ 30 μM の発色性 Fe3+ - キシレノールオレンジ反応を利用する酵素アッセイによって測定されました (Merck、DEU)。

正常なヒト心房心臓線維芽細胞 (NHCF-A) を Lonza (Lonza Biologics、CH、RRID:SCR_000377) から入手し、メーカーのプロトコールに従って解凍、播種、および維持しました。細胞を37℃、5% CO2の加湿雰囲気中でインキュベートし、培地を2〜3日ごとに交換し、トリプシン-EDTA溶液で約90%のコンフルエンスに達した時点で細胞を継代しました。 25 cm2 フラスコを初代細胞培養の維持に使用しました。 NHCF-A 細胞は、RLX2 による細胞処理のために 6 または 24 個のマルチウェルプレートに播種されました。 NHCF-A 初代培養細胞は、フィブロネクチンエクストラドメイン A (FN-EDA) (コントロールで 2.73 ± 0.37、1 ng/mL の RLX2 で 3.20 ± 0.35、n = 3) およびミオシン重鎖 10 (MYH10) の mRNA 発現を示しました。コントロールでは 2.96 × 10-2 ± 6.63 × 10-1、1 ng/mL の RLX2 では 2.45 × 10-2 ± 4.22 × 10-1、n = 3)。これらのデータを考慮すると、細胞培養系における心臓線維芽細胞の表現型から筋線維芽細胞の表現型への部分的な移行を除外することはできません。 NHCF-A は正常な成人の心臓組織から分離されました。

創傷治癒アッセイを実行するために、NHCF-A を 24 マルチウェルプレートのウェルあたり約 1 × 105 で播種しました。実験を開始する前に、細胞から 8 時間血清を除去しました。プラスチックのピペットチップを使用して、各ウェルに 1 mm の定義されたギャップで創傷領域を作成し、細胞を 1 または 10 ng/mL の RLX2、またはビヒクル (リン酸緩衝生理食塩水 (PBS)) で処理しました (n = 6 生物学的複製 × 4 技術的複製)、前述のように 35,54,64 、細胞増殖を阻害し細胞遊走を可能にするウシ胎児血清 (FBS) を使用しません。経時的手順中に、ライカ DMI6000B 自動/電動倒立顕微鏡 (ライカマイクロシステムズ、デラウェア州) を使用して、ランダムな領域を撮影しました。無細胞領域を追跡する創傷領域を、Fiji ImageJ ソフトウェアを使用してさまざまな時間 (0、4、8、12、16、および 24 時間) で定量化しました。創傷面積は、初期時間 (t0) の面積に対して相対化されました。結果は移行率として表されます。

Ａ０は０時間で測定された創傷の面積、Ａｘは異なる時間（４、８、１２、１６、および２４時間）で測定された創傷の面積である。実験は、NHCF-A 中で 4 継代と 6 継代の間で行われました (n = 6 生物学的複製)。

NHCF-Aを、創傷治癒アッセイの場合と同じコンフルエンスで24マルチウェルプレートに播種しました。 8 時間の血清枯渇後、細胞を 1 ng/mL の用量の RLX2 で 35、54、64、またはビヒクル (PBS) で 24 時間処理しました (条件 = 生物学的複製 3 回 × 技術的複製 4 回)。プロセスの最後に、I型コラーゲンα2鎖（COL1A2）、ディスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ2（DDR2）、血小板由来増殖因子受容体α（PDGFRα）、ペリオスチン（POSTN）、αを測定するために細胞を溶解しました。平滑筋アクチン (αSMA)、トランスフォーミング成長因子 β1 (TGF-β1)、ビメンチン (VIM)、およびグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ (GAPDH) のレベル。さらに、NHCF-A 細胞の表現型を解析するために、フィブロネクチンエクストラドメイン A (FN-EDA) およびミオシン重鎖 10 (MYH10) の mRNA 発現を測定しました。したがって、メーカーのプロトコールに従って、High Pure RNA Isolation Kit (Hoffmann-La Roche, CH) を使用して RNA を単離し、Maxima First Strand cDNA 合成キット (Thermo Fisher Scientific, USA) を使用して cDNA を合成しました。プライマー COL1A2、DDR2、PDGFRα、POSTN、αSMA、TGF-β1、VIM、FN-EDA、および MYH10 を使用したリアルタイム PCR を、以前に記載されているように GAPDH レベルに対する mRNA 発現レベルを定量するために実行しました (COL1A2 (Accession)番号: NM_000089.3)65: F-TCGCACATGCCGTGACTTG; R-GATAGCATCCATAGTGCATCCTTG、DDR2 (アクセッション番号: NM_001014796.3)66: F-AACGAGAGTGCCACCAATGGCT; R-ACTCACTGGCTTCAGAGCGGAA、PDGFRα (アクセッション番号: NM_001347830) .2)67: F-GACTTTCGCCAAAGTGGAGGAG; R-AGCCACCGTGAGTTCAGAACGC、POSTN (アクセッション番号: NM_001135935.2)67: F-CGTTGCCTCTCCAAACCTCTA; R-TGCCCAGCAGTTTTGCCCAT、αSMA (アクセッション番号: NM_001613.4)68: F-CCGACCGAATGCAGAAGGA; R-ACAGAGTATTTGCGCTCCGAA、TGF-β 1 (アクセッション番号: NM_000660) .7)69: F-TACCTGAACCCGTGTTGCTCTC; R-GTTGCTGAGGTATCGCCAGGAA、VIM (アクセッション番号: NM_003380.5)70: F-AGGCAAAGCAGGAGTCCACTGA; R-ATCTGGCGTTCCAGGGACTCAT、FN-EDA (アクセッション番号: NM_002026.4)71: F-CCAGTCCACAGCTATT CCTG;R -ACAACCACGGATGAGCTG、MYH10 (アクセッション番号: NM_001256095.2)72: F- TCCCGCTGGAGTTTACGC; R-GCAGGAAGCCAAGGAACG および GAPDH (アクセッション番号: NM_001357943.2)73: F-CATGTTCGTCATGGGGTGAACCA; R-AGTGATGGCATGGACTGTGGTCAT)。

NHCF-A を 6 マルチウェルプレートに播種し、8 時間血清除去した後、細胞を 1 ng/mL の用量を使用する RLX2 またはビヒクル (PBS) で 24 時間処理しました (n = 6 生物学的複製)35,54。、64。 NHCF-A を溶解し、メーカーの指示に従ってトランスフォーミング成長因子 -β1 (TGF-β1) に対する一次抗体 (1:1000、カタログ番号 ab179695、abcam、英国) を使用して、前述のとおり 74 SDS-PAGE/ウェスタンブロットに供しました。マウス抗ウサギ IgG-HRP (1:1000、カタログ番号 sc-2357、Santa Cruz Biotechnology, Inc.、米国) を二次抗体として使用しました。タンパク質バンド強度の視覚化は、Clarity Western ECL Substrate (Bio-Rad Laboratories, Inc.、米国) および ChemiDoc MP Imaging System (Bio-Rad Laboratories, Inc.、米国) を使用した化学発光によって決定され、グリセルアルデヒド-3-リン酸を使用して正規化されました。デヒドロゲナーゼ (GAPDH) (1:1000、カタログ番号 G9545、Sigma-Aldrich、米国) を定量した場合。

臨床データの記述分析では、カテゴリ変数は数と割合として表され、連続変数は中央値 ± 四分位範囲 (IQR) として表され、各変数の正確な n 値が表に示されます。患者は、LAおよび末梢静脈におけるリラキシン-2分布の中央値に従って分類され、臨床パラメータおよび分析パラメータ、ならびにバイオマーカー測定に関してサブグループが比較された。カテゴリ変数にはフィッシャーの直接確率検定を、非正規分布連続変数にはマンホイットニー U 検定を適用して、グループ間の比較を実行しました。正規分布変数は平均値 ± 標準偏差 (SD) として表され、非正規分布変数は中央値 ± IQR として表されました。バイオマーカーとリラキシン 2 血漿レベルの間の相関検査は、Spearman 二変量相関分析を使用して実行されました。ロジスティック回帰モデルは、心房細動の予測能力を大幅に高めることを目的として、心房細動の危険因子セット（年齢、体格指数（BMI）、動脈性高血圧（AHT））にどの変数を追加できるかをテストするために実行されました。共変量のセット。インビトロ実験分析の場合、データはグループあたり少なくとも 3 回の個別の測定値の平均 ± SD または中央値 ± IQR として表されます。使用された正規性検定はコルモゴロフ-スミルノフでした。実験グループと対照間の比較は、対応のある t 検定またはウィルコクソン署名順位検定を使用して実行されました。統計分析は、GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc.、米国) および IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM、米国) を使用して実行されました。観察者の偏見を避けるために、測定値の分析は別の科学者によって実行されました。 p 値 < 0.05 は有意とみなされます。

研究プロトコールは、ヘルシンキ宣言の倫理ガイドラインおよび医学研究評議会のガイダンスに従い、ガリシア臨床研究倫理委員会によって審査および承認されました（承認番号 2014/356）。研究に参加した患者全員が書面によるインフォームドコンセントに署名した。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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リファレンスをダウンロードする

マリオ・ビガッツィ博士とダニエレ・バニ博士（プロスペリウス研究所心血管疾患およびその他の疾患におけるリラキシン研究財団およびフィレンツェ大学実験・臨床医学科、イタリア、フィレンツェ）に感謝の意を表したいと思います。この研究で使用された組換えヒト黄体リラキシン 2 (RLX2) を提供していただきました。

この研究は、スペイン心臓病学会および国立衛生研究所「Fondo de Investigaciones Sanitarias. Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)」（スペイン、マドリード）から資金提供を受けました [PI15/00681、PI17/00409、PI18/00821、PI19/01330] 、およびCIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV)]。欧州地域開発基金 (FEDER) および欧州連合枠組み MSCA-RISE-H2020 プログラム [プロジェクト番号 734899]。 Alana Aragón-Herrera は、スペイン科学イノベーション大学省 (スペイン) の FPU プログラムである GAIN-Xunta de Galicia およびスペイン心臓病学会からの博士課程研究助成金によって資金提供されました。 Marinela Couselo-seijas は、IDIS からの博士課程前研究助成金によって資金提供されました。 Laura Anido-Varela は、Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (スペイン) のスペイン PFIS プログラムからの博士課程研究助成金によって資金提供されました。 Sandra Moraña-Fernández は、GAIN-Xunta de Galicia からの博士課程前研究助成金によって資金提供されました。

Alana Aragon-Herrera、Marinela Couselo-seijas、Sonia Eiras、Francisca Lake の著者も同様に貢献しました。

サンティアゴ・デ・コンポステーラ生物医学研究所（IDIS-SERGAS）、細胞分子心臓学ユニットおよび心臓病学部門、Travesía da Choupana s/n、15706、サンティアゴ・デ・コンポステーラ、スペイン

アラナ・アラゴン＝エレラ、サンドラ・フェイホ＝バンディン、ラウラ・アニド＝バレラ、サンドラ・モラーニャ＝フェルナンデス、ホセ・ラモン・ゴンサレス＝フアナティ、フランシスカ・ラゴ

CIBERCV、Institute of Health Carlos III、C/ Monforte de Lemos 3-5、Hall 11、Floor 0、28029、マドリッド、スペイン

アラナ・アラゴン＝エレーラ、サンドラ・フェイホ＝バンディン、エステファニア・タラソン、エスター・ロセロ＝レティ、マヌエル・ポルトレス、ホセ・ルイス・マルティネス＝サンデ、ハビエル・ガルシア＝セアラ、エセキエル・アルバレス、ホセ・ラモン・ゴンサレス＝フアナティ、モイセス・ロドリゲス＝マニェロ、ソニア・Eイラス＆フランシスカ湖

トランスレーショナル心臓学グループ、サンティアゴデコンポステーラ生物医学研究所 (IDIS-SERGAS)、Travesía da Choupana s/n、15706、サンティアゴデコンポステーラ、スペイン

マリネラ・クセロ＝セイハス & ソニア・エイラス

心臓病グループ、分子医学および慢性疾患研究センター (CIMUS)、サンティアゴデコンポステーラ大学およびサンティアゴデコンポステーラ大学臨床病院、健康研究所、15706、サンティアゴデコンポステーラ、スペイン

サンドラ・モラーニャ＝フェルナンデス

Cardiocirculatory Unit, Health Institute La Fe University Hospital (IIS La Fe), Avda. de Fernando Abril Martorell 106, 46026, Valencia, Spain

エステファニア・タラソン、エスター・ロセロ＝レティ、マヌエル・ポルトレス

不整脈ユニット、サンティアゴデコンポステーラ大学臨床病院、Travesía da Choupana s/n、15706、サンティアゴデコンポステーラ、スペイン

ホセ・ルイス・マルティネス＝サンデ、ハビエル・ガルシア＝セアラ、モイセス・ロドリゲス＝マニェロ

サンティアゴデコンポステーラ生物医学研究所 (IDIS-SERGAS)、Travesía da Choupana s/n、15706、サンティアゴデコンポステーラ、スペイン

エゼキエル・アルバレス

サンティアゴデコンポステーラ大学薬理学、薬学および製薬技術学部、15782、サンティアゴデコンポステーラ、スペイン

エゼキエル・アルバレス

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AAH と MCS は方法論の開発を行い、データを収集、分析、解釈し、論文の初稿を書きました。 SFB、LAV、SMF、EA は方法論の開発とデータの解釈を実行しました。 ET、ERL、MP は技術的および物的サポートを提供しました。 JLMS、JGS、JRGJ は患者を募集し、データの取得、分析と解釈、統計分析を提供しました。 MMR、SE、FLは研究のコンセプトと設計を行い、研究を監督し、執筆の開発、論文のレビューと改訂を行いました。著者全員が原稿をレビューしました。

モイセス・ロドリゲス＝マニェロへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

アラゴン-ヘレラ、A.、クーセロ-セイジャス、M.、フェイジョー-バンディン、S. 他心房細動におけるリラキシン 2 の血漿レベルは、炎症および酸化ストレスのマーカーと関連しています。 Sci Rep 12、22287 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-26836-1

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受信日: 2022 年 3 月 2 日

受理日: 2022 年 12 月 21 日

公開日: 2022 年 12 月 24 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-26836-1

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